Becarios    Publicaciones    Contacto

 

Temas de Investigación

IMPLICANCIAS DE LA SEÑAL DE CALCIO EN LA RESPUESTA DESENCADENADA POR ESTRÉS DE RETÍCULO ENDOPLÁSMICO

El Retículo Endoplásmico (RE), es una organela dinámica donde se llevan a cabo numerosas funciones, como por ejemplo: almacenamiento y liberación de Ca2+, síntesis, plegamiento y modificaciones post-transduccionales de proteínas. Estos procesos de señalización y biosíntesis están profundamente interconectados.

En general, cuando la expresión de proteínas excede la capacidad de plegamiento en la organela, produciéndose acumulación de las mismas en el lumen, se desencadena Estrés del RE. Para restablecer la homeostasis se activa una señal de transducción UPR (Unfolded Protein Response), donde se activan tres vías de transducción. Una de las primeras respuestas es la disminución de la síntesis de proteína, liderada por PERK (por su sigla en inglés: PKR-like ER kinase), una proteína quinasa de membrana de RE. En condiciones basales la quinasa se encuentra inactiva debido a su asociación con la chaperona BiP. Una vez que se acumulan proteínas sin plegar en el lumen del RE, BiP se disocia de PERK permitiendo la homo-oligomerización y activación de la quinasa. Si el daño es demasiado grande o se hace crónico, se desencadena una respuesta de muerte celular. Es decir, la respuesta de UPR en si es paradojal ya que comprende tanto la activación de vías protectoras como pro-apoptóticas.

Es bien aceptado que la disminución de Ca2+ en el  lumen organelar desencadena Estrés de RE. Nosotros descubrimos que una vez en el citosol el Ca2+ actúa de co-factor activando la fase citoprotectora de la UPR (Bollo et al 2010 Plos One, 5(8): e11925, Paredes et al 2013, Cell Calcium 53:286 y Chen Y et al 2016, Neurobiol Dis 94: 139). En particular hemos observado, en astrocitos, un papel protector, dependiente de Ca2+, ejercido por la isoforma  ß de calcineurina (CNß). Este papel que desempeña CNß es independientemente de su actividad fosfatasa y dependiente de la presencia de PERK. CNß interactúa directamente con la quinasa promoviendo su auto-fosforilación, acentuando así la inhibición de la síntesis proteica. Además, demostramos, que la activación de la vía CNß/PERK correlaciona con un aumento de astrogliosis  luego de inducir isquemia focal cerebral.

Grafico-Bollo (1)

Papel citoprotector de Calcineurina ß en isquemias cerebrales agudas: Esquema que sintetiza lo mencionado en el texto.

Subsidios

El laboratorio ha sido o es en la actualidad subvencionado  por CONICET, MINCyT e ISN (International Society of Neurochemistry), SECyT de UNVM,  NHI  (National Institute of Health).